（1）延缓耐药

牛樟芝的核心三萜可以改善癌细胞耐多药的状况，部分已经抗药的肿瘤细胞可恢复对药物的敏感。

肿瘤耐药一直是难以解决的难题，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就会明显下降。当发生了靶向药物治疗耐药后，目前临床较多的方法是更换化疗方案或靶向药，但是靶向药物的选择并不多，且很多肿瘤晚期患者无法承受化疗，往往会面临无药可用的困境。

牛樟芝中的核心三萜樟姑酸A、B、C在P-gp过表达的多药耐药细胞中，可抑制P-gp外排功能并降低ATP酶活性，使多柔比星、紫杉醇、长春新碱等P-gp底物在细胞内蓄积增加，从而增强化疗药物诱导的G2/M期阻滞和凋亡，实现对P-gp相关多药耐药性的功能性逆转。在实验浓度和处理时间内，樟姑酸A、B、C并不改变ABCB1 mRNA表达，本身也不是P-gp底物，在体外呈现出一定的选择性和作为P-gp/MDR调节剂的开发潜力。

在ABCB1过表达或KB/VIN等多药耐药细胞中，樟姑酸A联合紫杉醇可显著提高G2/M期阻滞和sub-G1凋亡峰比例，延长药物作用时间并放大细胞毒性；其中在KB/VIN细胞中，对长春新碱的逆转倍数最高可达51.7倍，对紫杉醇和多柔比星同样显示出明显的逆转效应。

此外，牛樟芝的泛醌类活性成分在靶向药物耐药方面也有初步证据：新型提取物AC009可在KRAS突变结直肠癌模型中通过调控miR-27a抑制癌干样表型，部分恢复对西妥昔单抗的应答[126]；4-acetyl-antroquinonol B(4-AAQB)联合西妥昔单抗则在体内外降低KRAS突变结直肠癌细胞的克隆形成能力和肿瘤负荷，提示牛樟芝不同成分在化疗及靶向治疗耐药逆转方面具有互补潜力。

图3.6樟姑酸抑制P-gp机制及逆转多药耐药（MDR）作用示意图[125]

（2）增强化疗敏感性

牛樟芝纯化物GKB202与5-FU（5-氟尿嘧啶）联用，能显著提升对口腔癌、肝癌、大肠癌患者来源的循环肿瘤细胞（CTC）的毒杀效果，在患者来源CTC三维类器官模型中，相比单用5-FU显著降低细胞存活率。既往在头颈癌和结直肠癌等模型的研究表明，牛樟芝乙醇提取物及其活性成分（如YMGKI-2）可以抑制肿瘤干细胞特性，透过下调STAT3/Src信号并调控miRNA表达（包括miR-142-3p、miR-27a等），从而恢复对5-FU的药物敏感性并促进肿瘤细胞凋亡，为GKB202联合5-FU的增敏作用提供了合理的机制基础。

此外，牛樟芝乙醇提取物与顺铂联用，在小鼠line-1肺癌异种移植模型中可显著抑制肿瘤生长，同时上调肿瘤组织中促凋亡基因、下调NF-κB与VEGF mRNA表达，从而在增强顺铂抗瘤效应的同时减轻与肿瘤微环境相关的炎症反应与血管新生。

（3）快速提升肝功能，加速药物代谢

肝脏疾病对于药物的生化转换、药代动力学和清除有着复杂的影响，肝功能受损会改变药物暴露量和毒性谱，常常在限制可给药剂量的同时增加不良反应风险。晚期癌症患者对化疗药物的耐受性普遍较差，其中重要原因之一是肿瘤本身及合并基础疾病导致的肝脏代谢储备下降。牛樟芝（尤其是其中富含的麦角甾烷型三萜antcins）在体内外研究中显示可通过抗氧化、抗炎及调控脂质代谢等多条信号通路减轻酒精、化学毒物及代谢应激所致的肝损伤，改善转氨酶及肝组织学改变，从而在实验层面提示其有助于维护肝功能、提高机体对系统抗肿瘤治疗耐受性的潜力。

图3.7牛樟芝中三萜类化合物的护肝机制[63]